Bốn năm đã trôi qua, các sự kiện của No Way Home, và giờ đây Peter đã là một người trưởng thành sống hoàn toàn đơn độc, sau khi tự nguyện xóa mình khỏi cuộc đời và ký ức của những người anh yêu thương. Vừa chiến đấu với tội phạm trong một New York không còn biết đến tên mình, vừa dốc toàn bộ bản thân để bảo vệ thành phố như một Spider-Man toàn thời gian, Peter ngày càng bị dồn đến giới hạn. Nhưng khi áp lực không ngừng gia tăng, nó kích hoạt một biến đổi thể chất đầy bất ngờ đe dọa chính sự tồn tại của anh, đúng lúc một chuỗi tội ác kỳ lạ bắt đầu hé lộ sự xuất hiện của một trong những mối đe dọa hùng mạnh nhất mà anh từng đối mặt.